出血性疾病是一種很罕見的疾病嗎？
根據國外的統計，所有的出血性疾病包括血友病、類血友病、罕見凝血因子缺乏與血小板功能異常的盛行率約為千分之一，即每十萬人就有一百位凝血功能異常的病患，比國內第一常見的惡性腫瘤乳癌（每十萬人有七十七人）還高。但是為什麼會很少聽說或很少被診斷。主要的原因是這些出血性疾病除非是重型疾病，否則在日常生活中，很少會因為出血而致命。然而口腔、鼻腔出血、消化道出血、月經出血、傷口癒合不良等問題，則常可能是凝血功能異常導致的表現，由於一般社會大眾與各個內外科次專科醫師對於出血性疾病的警覺性不足，一般檢驗檢查也難以診斷，導致台灣社會大眾與醫護人員均誤以為出血性疾病是一種罕見疾病。
血友病的發生率
血友病屬於出血性疾病中，最廣為人知與診斷人數最多的疾病。中華民國衛福部規定盛行率小於萬分之一的疾病為罕見疾病。而血友病的盛行率約為每五千到一萬個男生中有一個血友病。在台灣，每一萬到兩萬人中，就會有一位血友病病患，因此可以推測兩千四百萬台灣人中，應該約有一千兩百到兩千四百位血友病病患。然而根據健保局的資料，目前只登載了約八、九百位血友病病患，這表示仍有許多血友病病患，尤其是輕型與中型，仍然尚未被診斷出來。
血友病的機轉與遺傳
血友病屬於染色體性聯遺傳之疾病，是由於X染色體上的基因變異導致凝血因子缺陷，因此血友病病患幾乎都是男性。而女性因為有兩個X染色體，因此倘若只有一個X染色體出現基因變異，通常不會有症狀。臨床上缺少的凝血因子不同，因此有分成A型血友病（缺少第八因子）與B型血友病（缺少第九因子）。而國外有C型血友病（缺少十一因子），唯國內極為罕見。而在血友病的病患中，以Ａ型血友病病患佔大多數，與Ｂ型血友病病患之比例約為5比1。
而在血友病的嚴重度方面，可以使用凝血因子濃度做為嚴重度的分類，凝血因子小於1%，為重型血友病。而1~5%之間，則為中型血友病。5~40%間，則為輕型血友病。正常人則多在60%以上，且於受傷、疾病或懷孕時呈現明顯上升之情形。而不同的嚴重度，出血的頻率也不盡相同，在重型的血友病病患身上，一年的出血次數可能高達五十次，而中度血友病病患則可能僅有一到五次，而輕度血友病病患可能一年不到一次的出血情形。
由於血友病的發生主要是基因變異所造成，國外統計有三分之二的病患有家族史，而三分之一的病患則完全由突變所產生（即無家族史）。而血友病的遺傳由X染色體控制，因此在遺傳行為上，會呈現「隔代遺傳」之現象。父親為血友病病患，若生下兒子，則不會有血友病基因的遺傳。但倘若生下女兒，則100%會帶有血友病基因（女兒被稱之為帶因子），即在將來有50%的機率會再生下帶有血友病基因的兒子。
而血友病的出血機轉，就是由於缺少了第八因子或第九因子，因此導致在傷口處的凝血纖維（Fibrin）製造減少，最終導致無法形成穩固的血塊，而導致持續、反覆出血或傷口癒合不良。在血友病的出血特徵中，最多的是關節軟組織間的出血，而以膝關節（45％）、踝關節（15%）與肘關節（25%）最為常見。而常見引起出血的原因則為自發性出血、運動傷害與外傷所引起。而反覆的關節出血則會引起關節內的正常構造發炎，例如滑囊膜將會因為反覆發炎而肥厚，而肥厚的滑囊膜則更容易破裂出血，這樣的惡性循環下，最終會導致關節軟骨組織與關節結構的破壞，導致血友病出血性關節炎的最終變化。因此，血友病治療最重要的便是藉由適當的補充凝血因子來減緩或避免關節出血的發生，讓病患的關節能夠保持健康。
血友病的發現
西元前，古老的埃及草紙上首度提及「Hemorrhaephilia」，「愛出血的病」。後來，在西元100年左右，第一次有「出血性疾病」的文獻記載，由猶太族長(Rabbi Judah)宣布：「如果哥哥在割禮後死亡，則弟弟可以免除割禮。」此後過了一千年，對於血友病的診斷與治療仍然沒有進步。在十二世紀左右，一位阿拉伯醫師 Albucasis 在醫療手冊上面描述：「最好燒灼男性無法控制出血的部位來止血。」這是第一份治療血友病的參考文獻。而埃及醫師 Moses Maimonides 由猶大的豁免男嬰割禮的判決：「如果第一個兒子因為割禮而流血死亡，而且第二個兒子也因為割禮而死亡，那麼母親不可以為第三個兒子進行割禮。」 延伸出血友病的遺傳行為。到了十八世紀，則由德國與美國的醫師逐漸在期刊上發表相關的文章來描述血友病的疾病特徵。而整個血友病廣為人知則一直到十九世紀初，由於英國維多利亞女皇為血友病的帶因子者，且將血友病經由皇室通婚，傳播到普魯士（德國）、俄國（俄羅斯）與西班牙的皇室後，開始被廣泛稱之為皇室疾病（Royal Disease）。然後一直到了二十世紀中期，血友病才被區分成至少有兩種。在1952年，由Dr. Biggs描述Christmas 家族的血友病病患，起初稱之為「Christmas Disease」，而後改稱為B型血友病。而過去一直認為維多利亞女皇所遺傳的皇室疾病為A型血友病，但是2011年時，藉由鑑定英國皇室的DNA，證實過去的皇室疾病事實上為B型血友病。
血友病的診斷
血友病的診斷需要醫師的經驗，尤其是輕型的血友病。在台灣，由於許多醫師對於血友病的不瞭解，且輕度血友病的症狀較為輕微，且不易診斷（一般aPTT凝血功能檢查可能是正常或輕微異常），因此常常會忽略了血友病的診斷。在台灣所診斷出來的血友病病人分布，輕型病患相較於國外減少很多。以嚴重型的分佈狀況來看，在國外有輕、中、重型病患約各佔三分之一，而在台灣，重型病患在各大醫院的分佈普遍超過一半以上，在本院尤其超過三分之二，由此可知，仍有許多中度與輕度的血友病病患尚未被診斷出來。
在診斷工具上，一般手術前的凝血功能檢查，可以用來排除中度或重度血友病，但是對於輕型血友病，則無法排除。必須做凝血因子的直接檢查，才能診斷。甚至在某些輕型血友病的病患，必須利用第八因子呈色法才能診斷。而這些檢驗的項目內容複雜，若非由專業的血友病醫師判讀，則不易瞭解與診斷。
血友病的治療歷史
血友病最早的治療只能以休息、壓迫、冰敷與抬高等方法來止血，在1830年代左右，第一例以輸注全血來治療血友病的案例被報導，之後便逐漸採用輸血的方式來治療，但是風險極高且效果不佳。直到1937年，由卡羅醫師統計了98位血友病病患，其中只有六位病患存活超過40歲，有許多病患因為極小的傷口流血不止而死亡。1960年代，治療方式開始有改變，改用新鮮血漿取代全血輸注來治療血友病，但是仍無法避免過敏反應、體液負載過量與治療效果不佳等問題。直到數年後，A型血友病治療改採用血漿冷凍後沉澱製成的「冷凍沈澱品」（Cryoprecipitates）來取代血漿治療，A型血友病的治療才開始有比較明顯的進步。在1980年代後，由血漿中純化的第八因子出現，提供血友病病患有效且方便的治療方式，藉由規則的補充凝血因子，在1980年代晚期，美國的血友病病患甚至可以存活到七十歲。然而之後爆發了HIV病毒污染了血液製劑，導致美國的血友病病患，超過七成感染了HIV病毒，使得平均存活年齡下降到40歲，這樣的情形直到發表愛滋病雞尾酒療法後才改善。而完全人工合成的第八因子也在1990年代逐漸上市，提供病患一個無感染風險的選擇。而目前新的血漿純化第八因子已經過妥善的滅菌處理，可消滅所有的已知病毒與病原體，安全性與合成因子幾近相同。但由於病患對血漿製劑傳播愛滋病的恐懼與血漿製劑產量不足，目前世界上多數先進國家均普遍使用基因合成凝血凝血因子，在英國與台灣，均超過九成以上。
血友病的預防治療
而血友病的治療在凝血因子純化技術成熟後，最早於1958年由瑞典Nelson醫師提出預防治療的概念：Nelson醫師發現重型血友病一年出血可多達52次，而中型血友病一年只出血1-5次，若藉由規則補充凝血因子，讓重型的血友病病患（凝血因子<1%）可以在大多數時間內，維持凝血因子>1％，就可以有效的減少關節出血（下降到中型血友病的出血表現）與改善生活品質。之後這樣的概念於2004年新英格蘭雜誌發表的研究後證實，給予兒童預防治療，可以明顯有效的減少兒童關節出血與改善生活品質，自此之後，規則的補充凝血因子來預防出血已經成為血友病的標準治療。而台灣的健保署對於血友病治療的政策，在由沈銘鏡教授領導的台灣血栓暨止血學會努力之下，開始給付血友病的預防治療，參考過去荷蘭三十年來的預防治療劑量，給予台灣重型血友病病患中度預防劑量，自此改變了台灣血友病的治療，與國際接軌。而傳統的血漿或合成第八因子仍有許多不足之處，譬如發生抗體與藥效過短的因素，因此廠商開始往長效凝血因子的方向努力，而健保也逐步給付第八與第九長效凝血因子的治療，對於重型A型血友病病友：每週注射兩次，或每五至七天注射一次，即可達到足夠的保護效果。對於B型血友病，每週注射一次，甚至每兩週注射一次，也可以達到足夠的保護效果，對於病友的預防治療達成與生活品質，都能達到更進一步的提升。（關於長效凝血因子的相關說明，將於其他衛教文章再予分享）
血友病治療的併發症
血友病的治療必須仰賴注射凝血因子才能達到治療效果，而凝血因子抗體（inhibitors）的發生，是血友病治療最大的併發症，約有10-30%的重型A型血友病病患與3%左右的B型血友病病患會因為身體對施打的凝血因子產生免疫反應後，因而產生了抗體，這類抗體會中和施打進人體的凝血因子，導致治療失敗。而抗體的高低與治療有關，若抗體小於5BU，稱之為低反應型抗體，可以藉由高劑量的第八因子來抵銷抗體的中和效果，且低反應型抗體多半為暫時性，會之後逐漸消失。倘若抗體超過5BU，則必需要改使用第七因子或抗凝血因子抗體因子(FEIBA)來做為治療。若要消除抗體，則必須使用每天或一週三次高劑量第八因子進行免疫耐受引導治療來消除抗體，無論繞徑治療（第七因子、FEIBA或免疫耐受治療）都十分困難與昂貴，因此如何減少抗體的發生率，仍然為目前凝血因子發展的重要目標。而近年來，由中外製藥與羅氏集團共同開發的新型藥物「血甯博」，以基因合成抗體蛋白來取代人體第八因子的功能，卻又不受原本第八因子抗體的影響，而可以恢復部分的凝血功能，其最大的好處就是皮下注射，且藥效非常的長（可以每週、每兩週或每個月施打一次），目前健保已給付於第八因子高反應抗體的病友，有效的改善這些病友的出頻率與生活品質。
血友病的未來
血友病的治療從過去的輸血、冷凍沈澱品、血漿製劑、合成凝血因子到長效凝血因子，進步的速度越來越快，過去數十年無法突破的障礙，在短短的十年內，已經有突破性的進展（長效凝血因子、非凝血因子藥物與基因治療），血友病的治療在2020年是一個百花齊放的年代。而新的治療方式也對臨床醫師與病友帶來許多挑戰，尤其是顛覆傳統的非凝血因子治療類藥物，皮下注射與非常長效是極大的優點，然而這類的治療對於臨床檢驗檢查是一大挑戰，臨床醫師在治療病人時，要同時考慮的問題也比過去更為複雜，絕非一般沒有接觸血友病的醫師所能勝任。展望血友病的未來，基因治療已經指明了治癒血友病的方向，而在達到治癒血友病的目標之前，病友們仍應該做好預防治療來避免關節的進一步惡化，對於中度或輕度血友病病友，也應該在出血時，趕快施打凝血因子來避免關節損傷。每一位病友的健康，必須建立在醫師與病友的合作上，才能達成理想的治療。
血友病雖然是一個先天性疾病，但是經由妥善的治療後，病患仍然可以享受正常的生活，包括運動、出國旅行與正常人生。正確的認識與了解血友病也才能達到成功的血友病治療。